โฉมนี้ ใหญ่กว่า W220 เล็กน้อย เป็นโฉมที่ใช้เกียร์ 7สปีดและ5สปีด เครื่องยนต์มีให้เลือกคือ 2.1,3.0,4.0 ดีเซล และ3.5,4.6,4.7,5.5 V8,5.5 V12,6.2AMGและ6.0 AMG

W221 ได้รับรางวัล รถยนต์ปลอดภัยเป็นเลิศ จาก นิตยสาร Popular Mechanics ,รางวัลการออบแบบยอดเยี่ยมจากนิยสาร Wheels Magazine ,รางวัลรถยนต์หรูหรายอดเยี่ยมแห่งปี ค.ศ. 2007 จากนิตยสาร What Car? ,รางวัลรถยนต์หรูหรายอดเยี่ยมแห่งปี พ.ศ. 2550 จาก Fleet News

ในประเทศไทย รถยนต์เมอร์ซิเดส เบนซ์ เอส 500 LWB W221 Pre-Facelift ถูกใช้เป็นรถยนต์พระที่นั่งในพระองค์สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี และ พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าโสมสวลี กรมหมื่นสุทธนารีนาถ โดยใช้เลขทะเบียน 1ด-3905 และ 1ด-9410 กรุงเทพมหานคร ตามลำดับนอกจากนั้น รถยนต์เมอร์ซิเดส เบนซ์ เอส 500 LWB W221 Facelift ยังถูกใช้เป็นรถยนต์พระที่นั่งในพระองค์สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี โดยใช้เลขทะเบียน 1ด-6905 กรุงเทพมหานคร อีกด้วย